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2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，best365体育官网平台口头报告了新型Bcl-2抑制剂APG-2575的一项Ⅰ期临床研究。数据显示，APG-2575不仅安全性良好，而且在复发难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）患者中表现出卓越的临床活性，客观反应率（ORR）高达80%，在R/R CLL/SLL及其他血液肿瘤的治疗中极具治疗潜力。为此，【肿瘤资讯】特邀此项临床研究的两位全球主要研究者（PI）–来自美国Mayo Clinic的Sikander Ailawadhi博士和Asher Chanan-Khan博士进行专访，就研究数据解读、临床启示及未来发展方向进行分享。

Asher A. Chanan-Khan, M.D.Professor, Mayo Clinic

APG-2575-001 Global Leading PI

Dr. Chanan-Khan is as Professor of Medicine & Oncology and Co-Chair of the Hematologic Malignancy Program of the Mayo Clinic Cancer Center. Dr. Khan is a translational researcher engaged in drug discovery & development for patients with oncologic disorders with a focus on B-cell cancers. He serves on boards of several pharmaceutical companies and is the founding CEO of Alpha2 pharmaceuticals

Dr. Chanan-Khan received his degree in Bachelor of Medicine and Bachelor of Surgery from the Allama Iqbal Medical College, Pakistan, completed internship and residency in Internal Medicine from the Columbia University in New York, fellowships in Hematology and Medical Oncology from the New York University, and a fellowship in translational research from Dr. Takeshita’s laboratory at NYU.

Sikandar Ailawadhi, M.D.Professor, Mayo Clinic

APG-2575-001  Co-PI

Dr. Ailawadhi is a Professor with the Division of Hematology-Oncology at Mayo Clinic in Jacksonville. His career focus has been on treatment of plasma cell disorders, namely multiple myeloma, Waldenström’s macroglobulinemia, and chronic lymphocytic leukemia. His research has focused on understanding the epidemiology and pathophysiology of these disorders, evaluating the benefit of various therapeutic strategies as well as developing novel therapeutics by means of conducting phase 1 through phase 3 clinical trials for novel drugs including cellular therapy such as car T-cell treatment. 

Dr. Ailawadhi has a special interest in understanding the disparities in care of cancer patients and their outcomes with a focus on improving clinical trial accrual across the country, especially for patients from racial and ethnic minorities.

I期研究结果入选ASCO口头报道十分少见，作为主要研究者，您对研究有何看法？

Sikander Ailawadhi博士：这是APG-2575的第一项人体研究。Ⅰ期研究通常聚焦安全性和剂量水平等，然而除了安全性，这项研究还显示出了药物良好的活性。和临床前研究结果相符合，APG-2575不仅显示出良好的安全性，而且具有令人振奋的临床获益。作为Ⅰ期研究难能可贵，结果令人期待。

Asher Chanan-Khan博士：一个新型药物具有显著临床活性非常令人鼓舞，它为癌症患者带来了希望。一个新型分子药物能在早期研究中具有这么高的ORR确实少见。APG-2575对很多肿瘤均有良好作用。研究主要有两个积极方面，首先，APG-2575安全性更好，ORR非常高，这对于I期研究来说十分难得，因此被选为ASCO口头报告。此外，这项研究设计具有创新性，快速增量以使患者可以快速达到目标剂量。最后，研究背后有坚实的科学基础。总之，研究证实APG-2575卓有潜力的疗效和安全性数据，令人印象深刻。

这项I期研究显示APG-2575治疗R/R CLL/SLL ORR达到80%，数据有何意义？APG-2575临床潜力和价值如何？

Sikander Ailawadhi博士：Bcl-2驱动对于多种血液肿瘤具有重要意义。一个新型Bcl-2抑制剂出现时，应当证实它的临床获益，例如具有更高的ORR，更好的安全性，给药方便等等。目前已经有Bcl-2抑制剂如维奈克拉获批，但是APG-2575的研究仍然具有重要意义，因为它清楚证实了药物设计的优势，APG-2575具有非常好的靶点选择性，因而导致良好的疗效和安全性。既往Bcl-2抑制剂需要长期住院，剂量递增需要5周时间才能达到，而且患者可能发生肿瘤溶解综合征（TLS）、白细胞减少、血小板减少等不良事件（AE）。而APG-2575几天即可达到治疗剂量，患者具有快速反应，同时没有观察到临床TLS发生。所以APG-2575并不只是同类药物中的一个类似药物，而是具有不同机制，更具优势。

Asher Chanan-Khan博士：针对同一疾病的多种药物可以给患者带来更多获益。目前B细胞淋巴瘤已经具有很多药物，如Bcl-2抑制剂，BTK抑制剂，CD20抗体等。新型药物或具有安全性的改善，或者具有不同的AE谱，或者具有不同的化学特征，靶点和耐受性。而APG-2575是这样一个不同的药物，其对于靶点的选择更加精准，安全性和有效率更高。此外，既往治疗方案中，由于毒性常常叠加，药物联合的安全性一直是一个挑战。但APG-2575安全性良好，具有很宽的剂量谱，这也是是APG-2575区别于现存药物的优势之一。

TLS是Bcl-2抑制剂常见AE，而APG-2575研究中没有TLS发生，那么其总体安全性如何？

Sikander Ailawadhi博士：研究中没有观察到任何临床TLS，即便是在使用1200 mg这个很高剂量时，依旧没有一例发生，这是非常显著的安全性。这是APG-2575的Ⅰ期第一项人体研究，入组的多是经过多线治疗无法控制、肿瘤负荷较大的患者，此类患者理论上TLS发生率更高，然而却无一例发生。

和BTK抑制剂相比，Bcl-2抑制剂的优势在于什么？BTK抑制剂和Bcl-2抑制剂是否具有协同作用？

Sikander Ailawadhi博士：目前患者还无法达到治愈。没有必要区分BTK抑制剂和Bcl-2抑制剂孰优孰劣，二者都有自身的作用。Bcl-2抑制剂带来很多真正的获益，这些优势是BTK抑制剂没有展示出来的。Bcl-2抑制剂具有更深缓解，疾病清除更好，参加临床试验的患者更容易获得微小残留病（MRD）阴性状态。当然BTK抑制剂依旧有自身的作用。二者的联合使用将是令人兴奋的方法，问题在于如何序贯，如何联合，如何使患者最大获益，达到最深缓解，甚至可以脱离治疗，这是将来需要研究的策略。

Asher Chanan-Khan博士：肿瘤细胞在进行两种过程，一是细胞分裂，细胞快速分裂或增殖，二是细胞发展出耐药性。增殖和耐药是肿瘤细胞最主要的两大特性。BTK抑制剂主要靶向第一个特点，可以特异性降低细胞增殖。而Bcl-2药物主要靶向耐药细胞。所以两类药物作用于不同过程。如果只使用BTK抑制剂，大多数患者只能达到可检测病灶的缓解，但是不能治愈，会有遗留疾病，而大多数B淋巴细胞肿瘤受到Bcl-2驱动，所以Bcl-2抑制剂会杀死很大比例细胞。所以将来二者联合是良好策略，可以同时靶向快速增殖和耐药细胞，达到更深缓解甚至治愈。联合也可以序贯进行，可以先用BTK抑制剂杀伤快速增殖细胞，之后用Bcl-2抑制剂杀伤遗留细胞。APG-2575具有更精准的靶内作用和良好安全性，允许灵活应用，可以使用更低剂量联合以达到更深缓解，或者使用更高剂量治疗耐药患者。

APG-2575此项研究在其他疾病组中的数据如何？

Sikander Ailawadhi博士：其他疾病数据也非常令人鼓舞，研究包括多发性骨髓瘤、滤泡性淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症等6-7种疾病，异质性很强，大多数患者经过多线治疗，且分配至不同剂量组，半数患者使用了推荐2期剂量（RP2D）以下的剂量。尽管如此，大多数患者疾病稳定，疗效非常卓越，所以我认为药物具有非常积极的结果。

I期研究中，APG-2575在多种肿瘤中显示出疗效，其应用前景如何？

Sikander Ailawadhi博士：Bcl-2在很多肿瘤中都有重要作用，所以Bcl-2抑制剂可能对于多种肿瘤有效。APG-2575的优势在于具有很广的治疗适应证范围，希望可以和其他药物联合用于多种疾病的治疗。这些研究正在进行中，已经有很多研究开始入组患者，期待接下来的会议中可以公布数据。

Asher Chanan-Khan博士：B细胞肿瘤具有相似性，具有类似的起源和反应方式，Bcl-2在B细胞肿瘤中起到关键作用。当Bcl-2通路活化时，通过线粒体途径使染色体不稳定，导致细胞存活。联合治疗的研究正在进行中，BTK抑制剂和Bcl-2抑制剂在B细胞疾病中都具有重要作用，这些研究会告诉我们哪些单药或联合治疗在哪些疾病中有效。

责任编辑：Ervin
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