在去年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，best365体育官网平台展示了MDM2-p53抑制剂APG-115联合帕博利珠单抗的Ib期研究，数据显示该联合疗法多周期给药安全性良好、并具有良好的抗肿瘤活性、前景广阔。

而在上个月刚刚举办的2021 ASCO年会上，best365体育官网平台口头报告了该临床试验的Ⅱ期研究最新进展。数据再次显示了该联合疗法良好的抗肿瘤活性和安全性，在其治疗PD-1/PD-L1抑制剂耐药的黑色素瘤队列中，有一例患者获得完全缓解（CR），该队列的ORR达24.1%，疾病控制率（DCR）达 55.2％。同时，研究还在多例患有其他肿瘤的受试患者中观察到部分缓解（PR）。

这一数据公布后，立刻吸引了行业内广泛的关注。为此，【肿瘤资讯】特邀此项研究的主要研究者（PI）–来自美国Next Oncology和Texas Oncology的Anthony W. Tolcher博士进行专访，就研究数据进行解读，分析研究详情和其未来潜力。

Anthony W. Tolcher, M.D

Next Oncology

APG-115-US-002 Global Leading PI

Dr. Anthony W. Tolcher is the Director of Clinical Research at START. Previouly, he was the Director of Clinical Research at the Cancer Therapy and Research Center (CTRC) in San Antonio from 2003 until April, 2007, and prior to that served as the Associate Director at the CTRC from 1999 to 2003.

He was a Fogarty Fellow at the National Institute of Health, and received several awards there. He is a Fellow of the Royal College of Physicians of Canada; a Diplomate of the American Board of Internal Medicine and Medical Oncology; and a member of the American College of Physicians, and the American Society of Clinical Oncologists. He also serves as a member of the American Society of Clinical Oncology Scientific Program and the Cancer Education Committee.

He is an Associate Editor of The Journal of New Anticancer Agents, reviewer for various journals, and has authored numerous publications, and book chapters.

您对这项研究的中期分析结果有何见解？为什么APG-115联合帕博利珠单抗这种创新治疗方式十分重要？

Anthony W. Tolcher博士：此前临床数据提示肿瘤MDM2扩增可能导致PD-1治疗的超进展；最近发表在《自然免疫学》上的临床前研究则表明MDM2抑制剂可以改善宿主的免疫系统，扩增肿瘤微环境中的肿瘤杀伤细胞，如CD8+T细胞。

在我看来，此次口头报告的Ⅱ期研究数据非常令人鼓舞，特别是在黑色素瘤队列中。所有入组该队列的患者之前都接受过免疫治疗，均为耐药或者复发，而非初治。这些患者接受APG-115联合帕博利珠单抗治疗后，其客观反应率（ORR）接近于初治患者。耐药或者复发患者再次治疗后依旧有反应，这是一个非常重要的发现。

联合方案在帕博利珠单抗已经获批的皮肤黑色素瘤患者中ORR接近25%，这本身就令人鼓舞。此外，葡萄膜和黏膜黑色素瘤等部分类型黑色素瘤原本对帕博利珠单抗单药反应性低，但对此项研究中的联合方案反应良好，所以这一联合用药方案可能具有很大潜力，当然，我们在后续还需要进行更多工作。

这一研究的其他队列还没有完成，虽然一些队列的数据尚不成熟，但是已经可以看到一些令人鼓舞的迹象，例如该疗法在恶性周围神经鞘肿瘤（MPNST）和脂肪肉瘤中同样显示出良好反应。总之，研究证实了联合方案的安全性，并提供了强有力的科学依据，我们初步证明了该联合治疗在一些类型的黑色素瘤的反应率比预期的要高。

如何解释APG-115在免疫耐药患者中的数据？这是否表明APG-115可能是针对免疫耐药的新型治疗策略？

Anthony W. Tolcher博士：新型药物联合帕博利珠单抗等PD-1抑制剂的研究大多是在免疫治疗初治的患者中进行的，而很多新型药物联合帕博利珠单抗在经过免疫治疗的患者中的ORR非常低。而这项研究中，首先，所有入组黑色素瘤队列的均为耐药或者复发的黑色素瘤患者；其次，联合方案在免疫治疗经治的患者中具有很高的可复制的ORR，这都使这项研究与众不同。

您曾经提到，这一联合方案有将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”的潜力，这意味着什么？

Anthony W. Tolcher博士：“冷肿瘤”是指肿瘤里浸润的免疫细胞不多，所以帕博利珠单抗等免疫治疗通常对这种肿瘤反应不太好。脂肪肉瘤、葡萄膜黑色素瘤、MPNST等都属于“冷肿瘤”。如果能够增加肿瘤中的免疫细胞浸润，就把“冷肿瘤”变成了“热肿瘤”，变为免疫炎症型。

联合方案在MPNST和脂肪肉瘤中都显示出抗肿瘤活性，而这两类肿瘤目前还没有帕博利珠单抗适应证，应该如何解释数据？

Anthony W. Tolcher博士：我想这两队列还需要更多的探索。脂肪肉瘤使用帕博利珠单抗治疗无效并且具有MDM2扩增，所以这一联合方案对这类肿瘤是有依据的。关于MPNST队列，令人鼓舞的是很多患者的疾病持续稳定时间比较长。目前，MPNST还没有标准治疗方法，所以研究有一些抗肿瘤活性已经非常鼓舞人心。当然，研究还需要继续，因为MPNST是一种少见肿瘤，还需要用较长得时间来入组患者以分析数据。

作为这项研究的主要研究者，您对于APG-115的临床潜力和价值有何见解？

Anthony W. Tolcher博士：很荣幸能够在ASCO上报告数据。研究数据不言自明，表现出很大的潜力，在部分黑色素瘤亚型中具有良好反应。很荣幸参与研究，并希望将来可以见到这个方案的进一步发展。

责任编辑：Ervin
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