导读

随着靶向BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）问世及更新迭代，慢性髓细胞白血病（CML）患者的预后得到显著改善。然而，耐药仍是全球CML治疗的主要挑战，伴有T315突变、复合突变等耐药CML患者的治疗仍然是困扰临床的棘手难题。

此前，中国没有第三代TKI上市。best365体育官网平台原创1类新药奥雷巴替尼的获批，打破了中国伴T315I突变耐药CML患者长期无药可医的困境，填补了临床治疗空白。而在全球，虽已有三代TKI，但因药物可及性、不良反应等原因，耐药CML患者的治疗需求仍未被完全满足。正因如此，全球血液学专家都在期待一种更安全有效的替代治疗药物。

而奥雷巴替尼，凭借其令人振奋的疗效和安全性数据，让来自全球的血液专家看到了这一可能。自2018年以来，该药物的临床进展已连续第5年入选ASH年会口头报告。作为奥雷巴替尼中国临床试验的主要研究者，来自北京大学人民医院的江倩教授，也已连续第五年，在ASH年会这一展示全球血液学领域最高学术水平的舞台上，分享奥雷巴替尼的研究进展，向世界展示中国原研实力的同时，也为世界带去中国方案，让其在全球发挥更多临床价值。

值此之际，医脉通特就奥雷巴替尼此次在ASH会议上更新的亮点、未来潜力等角度采访江教授，现将主要内容整理如下。

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医脉通：您是奥雷巴替尼中国I/II期临床研究的Leading PI，在2022年ASH年会上，您连续第5年口头报告了奥雷巴替尼的研究进展，能否就此分享一下您的感受？

江倩教授-北京大学人民医院

今年是奥雷巴替尼的临床进展连续第5年在ASH年会上入选口头报告，这充分反映了全球血液学专家，特别是CML领域的国际专家对我们研究结果的肯定，对奥雷巴替尼的有效性和安全性的认可。

众所周知，一些晚期肿瘤治疗药物，虽然缓解率高，但是缓解持续时间短暂。奥雷巴替尼这一后线治疗药物在多重TKI耐药的CML患者中的长期疗效和安全性如何，十分受全球血液学专家的关注，尤其是CML在如今已经成为一种慢病，患者能否通过一种药物长期获益、提升生活质量是非常重要的。这正是奥雷巴替尼进展每年入选ASH年会口头报告的重要原因。

其次，尽管TKI的出现和迭代大大改变了CML患者的预后，但目前仍有部分CML患者会发生治疗失败。治疗失败的原因或是因为既往的药物对这些患者无效，或是因为他们对现有的药物不耐受。近年来，CML治疗领域的新药并不多，因此该领域的新药研发极具价值。对于像奥雷巴替尼这样的CML治疗新药，全面了解其疗效、安全性、以及其对患者生存延长及生活质量提升的作用，是十分重要的。

在今年的ASH年会上，来自美国MD Anderson的血液专家Elias Jabbour也就奥雷巴替尼在美国的Ib期（桥接试验）的研究进行了口头报告。如果大家关注这个药，也可以将其中国患者数据和国际研究数据作个对比。

首先，国外这个研究的患者年龄比中国的大。作为中国原创新药，最开始使用奥雷巴替尼的是中国患者。中国CML患者和西方国家相比具有一个显著的特征，就是他们的年纪更轻。年纪更轻就意味着他们的合并症更少，因此用药的安全性更有保障。

其次，入组奥雷巴替尼中国临床试验的CML患者此前都未经过三代TKI Ponatinib治疗。然而Ponatinib在美国获批已有较长时间。因此，国外研究入组的患者更多为Ponatinib耐药或不耐受的。此外，国外研究入组了急变期CML患者以及费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）患者。

尽管入组人群有差异，但是奥雷巴替尼在中国患者和西方高加索人种的患者中的研究均得出了一个共同的结果——该药物在多重TKI耐药CML患者中疗效良好。

医脉通：2022 ASH年会上，您就奥雷巴替尼I期研究的5年随访数据做了口头报告，请简单介绍这一研究的亮点？

江倩教授-北京大学人民医院

在I期研究纳入的患者中，83%在基线时接受了两种以上TKI治疗，即奥雷巴替尼用于三线及后线治疗的患者超过83%，将近一半的患者既往接受了3种TKI治疗，即用于四线治疗。

尽管在I期研究中奥雷巴替尼主要用于三四线治疗，但这些患者接受奥雷巴替尼治疗后，无论是慢性期还是加速期患者，均获得了良好的血液学缓解率。在可评估的慢性期CML患者中，48个月累计完全细胞遗传学反应（CCyR）率为71%，主要分子学反应（MMR）率为55%。且随着随访时间的延长，奥雷巴替尼的治疗反应还在持续提升，尽管部分患者会丧失曾经获得的反应，但约70%的患者能够获得长期疗效。

值得注意的是，研究中伴T315I突变CML患者可以获得更高的疗效，这与先前已发布的、II期患者数据的多因素分析结果——T315I突变是奥雷巴替尼有效性最重要的相关因素相吻合。这是非常令人振奋的，因为在CML治疗领域，T315I突变患者的治疗一直是个难题，现有药物中仅有有限的几种药物，如Ponatinib和asciminib等可以治疗，但Ponatinib的心脏毒性和心血管毒性导致很多患者不能耐受，而asciminib需要更大的剂量。

安全性方面，奥雷巴替尼长期应用耐受性良好，治疗相关不良事件未随治疗时间延长而增多或加重，相反，随着时间的延长，新发毒性持续减轻减少。并且，在奥雷巴替尼治疗的患者中，国外三代TKI药物常见的心血管毒性、严重肝毒性和胰腺炎等不良反应少见。

总之，I期研究5年长期随访结果表明，奥雷巴替尼在多重耐药特别是合并T315I的CML患者中具有持久的疗效和良好的耐受性。

医脉通：由您主导的奥雷巴替尼治疗T315I突变耐药CML患者的关键II期临床研究也入选了此次ASH年会的口头报告，请您介绍下这项研究取得的进展，以及该进展对T315突变耐药CML患者的意义。

江倩教授-北京大学人民医院

I期研究数据显示，在合并不同突变的CML患者中，伴T315I突变患者的治疗反应更优。考虑到该药物是针对T315I突变的构型研发的，临床实践结果与其设计理念吻合，我们开展了II期临床研究，专门纳入合并T315I突变的耐药CML患者。

II期临床研究的结果进一步证明了奥雷巴替尼在伴T315I突变的CML耐药患者中的良好疗效。41例慢性期CML患者中，73%的患者经奥雷巴替尼治疗后达到CCyR，59%的患者获得MMR。并且奥雷巴替尼治疗伴T315I突变的CML耐药患者的安全性良好，未发现新的不良事件。此外，单纯T315I突变的患者，奥雷巴替尼治疗的毒性更小，尤其是血液学毒性。

基于这项关键性临床试验的结果，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）附条件批准奥雷巴替尼上市，打破了中国伴T315I突变CML患者无药可治的困境。

医脉通：奥雷巴替尼有何独特之处，为何会受到海内外研究者的广泛关注？

江倩教授-北京大学人民医院

中国创新药物奥雷巴替尼一经报道，就受到海内外研究者的广泛关注，其原因主要有3点。

第一，奥雷巴替尼靶向T315I突变，治疗伴T315I突变的CML耐药患者疗效显著。

第二，奥雷巴替尼对于伴复合突变的CML患者疗效良好，其在复合突变患者中的疗效与非T315I突变或者T315I伴其他突变的患者相当，甚至优于无突变的患者。复合突变之所以受到国际血液学者的重点关注是因为其通常在多重药物治疗耐药后发生，且现有三代TKI药物Ponatinib对复合突变的疗效亦不佳，是目前CML治疗的全球性难题，尽管其发生率不高。

第三，奥雷巴替尼的安全性良好。在国际同类药物Ponatinib的用药实践中，很多患者因心血管毒性不能耐受其治疗，因而研究者在不断地探索优化Ponatinib的剂量，比如初始用标准剂量，获效后再减量，但临床实践数据显示，Ponatinib减量之后部分患者将丧失疗效。而研究数据已证实奥雷巴替尼若给予标准剂量40mg，或30mg是相对安全的。

综合来看，靶向T315I的独特性、针对复合突变的有效性以及良好的安全性，这三点是奥雷巴替尼引起海外研究者广泛关注的原因所在。

医脉通：奥雷巴替尼这一创新药物在肿瘤领域还有哪些临床潜力？

江倩教授-北京大学人民医院

奥雷巴替尼是新一代BCR-ABL抑制剂，针对BCR-ABL融合基因。这一基因不仅是CML的驱动基因，也是Ph+ ALL患者致病的重要驱动基因，所以Ph+ ALL患者也是潜在奥雷巴替尼获益人群。目前临床实践中已有部分医生在使用奥雷巴替尼治疗Ph+ ALL并取得了良好的疗效，将来我们也会开展相关临床研究，用严谨的临床试验数据去证实其疗效。

此外，奥雷巴替尼是一个多激酶靶点药物，对KIT、PDGF、FLT3等都有抑制作用。而这些突变很多是其他肿瘤的驱动基因，比如KIT是胃肠间质瘤的驱动基因，可通过奥雷巴替尼抑制激酶活性从而治疗这些疾病。目前奥雷巴替尼治疗胃肠间质瘤的临床试验正在进行中，这也是未来奥雷巴替尼的潜在获益人群。

目前，还是有很多疾病缺乏有效的靶向药物，常规细胞毒性药物以及单一靶向药物不能完全治愈疾病，所以具有多激酶抑制特性的奥雷巴替尼联合其他泛靶点抗肿瘤药物将是未来临床研究的热点。

专家简介

江倩 教授

医学博士，主任医师，二级教授，博士生导师

北京大学人民医院 血液科副主任

北京大学人民医院青岛医院 执行院长

国际CML基金会国家代表委员会成员

中华医学会血液学分会委员，白血病-淋巴瘤学组副组长

北京医学会血液学分会候任主任委员

中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员

中国医药教育协会白血病分会主任委员

Leukemia Research、中华血液学杂志、中国实验血液学杂志、临床血液学杂志 编委