导读

在这一背景下，中国原创新药奥雷巴替尼，正逐渐成为全球CML治疗领域冉冉升起的“新星”。此前公布的该品种中国临床数据显示，奥雷巴替尼在多重耐药特别是合并T315I的CML患者中具有持久的疗效和良好的安全性，有潜力解决全球CML领域未被完全满足的临床需求。

正因如此，奥雷巴替尼的临床进展自2018年首次公布，就一直处于全球血液学界的“聚光灯“下。连续5年荣登ASH年会口头报告的舞台。而在今年的ASH年会“CML的临床和流行病学：新型药物”专场的6个口头报告中，半数报告都是奥雷巴替尼的研究进展，这是中国创新药取得的罕见成绩。

在奥雷巴替尼今年的3项ASH年会口头报告中，1项为其美国临床研究数据的首次展示。这一数据再次让全球血液学界为之震撼。该临床研究的主要研究者之一，是来自MD Anderson癌症中心的Hagop Kantarjian教授。Hagop Kantarjian教授是全球著名的血液专家，曾主导过美国一代、二代、三代BCR-ABL抑制剂的临床试验，他的研究贡献，助力推动了CML的10年生存率从20%提高到90%。

此次，医脉通特邀Hagop Kantarjian教授接受采访，对耐药难治性CML的临床困境、该研究的亮点以及奥雷巴替尼的应用前景等进行解读，以飨读者！

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医脉通：尽管TKI的出现极大地改变了CML的预后，但TKI耐药仍是临床需要关注的问题。能否请您谈谈TKI耐药背景下，全球CML患者的生存困境和未满足的临床需求？

Hagop Kantarjian 教授-MD安德森癌症中心

在TKI问世之前，CML的治疗方法有限，患者的生存率较低，即使有机会接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），治愈率仅约50%。

2001年前后，随着多个TKI陆续获批，CML患者的预后得到了改善。伊马替尼是第一代TKI，对于CML的治疗具有划时代的意义，之后第二代TKI达沙替尼，Bosutinib，尼洛替尼以及第三代TKI相继问世，患者的生存时间被大大延长。

目前，现有的TKI药物基本能满足患者的需求，在一线和二线治疗后，患者10-20年的生存率约为80%，且约30%-50%的患者可达到深度分子学缓解（DMR）。

然而，在CML的治疗中，约10%-15%的患者会对伊马替尼或第二代TKI产生耐药性。此外，患者在使用TKI的过程中也可能会因为其毒性而导致对药物不耐受，这使得患者需要不断地换药，直至无药可用。

在耐药方面，T315I突变是常见的耐药突变，伴有T315I突变的患者对一代、二代TKI均耐药，而临床数据显示，第三代TKI奥雷巴替尼和Ponatinib，以及变构抑制剂Asciminib能够克服T315I突变。

现有的研究数据表明，奥雷巴替尼在伴T315I突变的CML患者中的疗效和耐受性良好；此外，奥雷巴替尼对Ponatinib耐药的患者也有效，并且可能对Asciminib或其他TKI耐药的患者也有一定疗效；同时，奥雷巴替尼的安全性数据良好。

因此，奥雷巴替尼对T315I突变以及TKI耐药的患者而言具有多重价值，有望成为一种非常重要的药物。

医脉通：TKI耐药是如何发生的？您认为哪些BCR-ABL1耐药突变在临床实践中很常见，哪些突变会影响预后？此类患者有哪些治疗选择？

Hagop Kantarjian 教授-MD安德森癌症中心

PCR检测发现，约50%的CML患者都伴有BCR-ABL突变。目前，大多数突变是在一代TKI伊马替尼耐药后产生，这些突变一般可通过第二代TKI克服。

然而，有一种特殊的突变，即T315I突变，它可导致患者对伊马替尼和第二代TKI均耐药，而第三代TKI Ponatinib和奥雷巴替尼，以及Asciminib可抑制T315I突变。

本次ASH年会上，奥雷巴替尼的中国的研究数据再次更新。研究者报告了第三代TKI奥雷巴替尼治疗伴有T315I突变的CML慢性期（CP）和CML加速期（AP）患者的数据。

据报道，约73%的CML-CP患者达到了完全细胞遗传学缓解（CCyR），主要分子学缓解（MMR）约为59%。更重要的是，这些患者的2年生存率预估在90%以上。

该研究结果前所未见，毫无疑问，奥雷巴替尼不仅对多重TKI耐药的CML患者非常有效，而且对伴有T315I的患者也非常有效。

医脉通：奥雷巴替尼是一种新型第三代TKI，已在中国获批用于治疗TKI耐药的伴T315I突变的CML-CP或CML-AP成人患者，在美国和世界其他地区处于临床研究中。奥雷巴替尼的临床研究数据将在ASH 2022中公布，作为主要研究者，能否请您简单分享一下该研究亮点？

Hagop Kantarjian 教授-MD安德森癌症中心

此前的中国临床数据表明，奥雷巴替尼在几种TKI耐药的患者中具有较好的疗效，本次ASH会议上更新的数据再次显示了相当高的3、4、5年生存率。

然而，美国此前并没有直接使用奥雷巴替尼的经验，因此，MD安德森癌症中心等研究机构开展了这项研究，并在本次ASH年会上首次展示了我们在耐药CML患者中使用奥雷巴替尼的经验。

目前为止，该临床研究已经治疗了51例患者，其中CML-CP患者有38例，还有一些患者处于加速期和急变期。在研究中，我们使用了三个给药剂量，分别为30、40或50 mg，并采用了隔日给药（QOD）的方式。

值得注意的是，51例患者中有39例患者既往接受过3种以上的TKI药物治疗，并且有28例患者此前接受了第三代TKI Ponatinib治疗，其中21例患者对Ponatinib耐药，7例患者不耐受。

这一研究结果在其他第三代TKI研究中从未见过。数据表明，有77.8%的CML-CP患者达到了CCyR，MMR为43.5%。而在对Ponatinib耐药的患者中，有77.8%的患者达到CCyR，50.0%的患者达到MMR。

因此，奥雷巴替尼在Ponatinib耐药的患者中所显示出的高缓解率，正是该药物与其他药物的区别所在，奥雷巴替尼有望成为一种非常重要的药物，不仅可用于伴有T315I突变的患者，也可能用于对Ponatinib或/和Asciminib耐药的患者。

医脉通：能否请您谈谈该研究结果在全球CML领域以及血液肿瘤领域的意义？

Hagop Kantarjian 教授-MD安德森癌症中心

临床应开发更多BCR-ABL抑制剂，才能覆盖CML患者可能出现的所有情况。一代和二代TKI为CML患者提供了较好的临床获益，然而，一旦患者出现不良反应或耐药，则需要轮换药物治疗。

如果患者对达沙替尼、Bosutinib或伊马替尼耐药，则没有必要再轮换使用其他二代TKI药物，而应将第三代TKI作为一线或二线的补救治疗，这就是第三代TKI特别是奥雷巴替尼可以发挥作用的地方。

但我认为，探索奥雷巴替尼用于二线，治疗对第二代TKI耐药患者的价值也是非常重要的。也许终有一天，我们会在CML的一线治疗中，对它进行评估。

此外，费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）是一个非常重要的亚组，我们发现，也许Ph+ALL的患者可以不再使用高强度化疗，也可以拥有较好的治疗效果。来自中国的数据表明，奥雷巴替尼对Ph+ALL患者来说可能是一种非常有效的药物。

小结

TKI改善了CML患者的结局，然而，T315I突变、多重耐药、复合突变仍然是临床挑战，也是国际血液学者关注的焦点。

中国原创新药奥雷巴替尼已连续五年在ASH年会上报告，国内外临床研究表明，奥雷巴替尼治疗伴T315I突变的CML患者的疗效和耐受性良好，并且对Ponatinib耐药的患者也有效，有望成为一种不仅可用于伴有T315I突变的患者，也可用于多线耐药包括对Ponatinib和Asciminib耐药患者的前景药物。

奥雷巴替尼具有广阔的应用前景，期待能为更多血液肿瘤患者带来福音，在全球发出强有力的中国之声。

专家简介

Prof Hagop Kantarjian, M.D.

Chairman, Department of Leukemia 

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

Houston, TX, USA

Prof Kantarjian is Samsung Distinguished Leukemia Chair in Cancer Medicine and Chair of the Dept of Leukemia at The University of Texas MD Anderson Cancer Center. His research were the basis for the FDA approvals of over 20 drugs in leukemia. His research contributions in CML with novel TKIs (imatinib, dasatinib, nilotinib, and bosutinib) improved the 10-year survival from 20% to 90%: in acute lymphocytic leukemia improved cure rates from 20% to 60+%; discovery of decitabine for the treatment of myelodysplastic syndrome, and of clofarabine for the treatment of leukemias, among others.

Prof Kantarjian is an author on over 2000 peer-reviewed publications and has received several prestigious awards including the Jeffrey A Gottlieb Memorial Award, the John Mendelsohn Lifetime Scientific Achievement Award, the Joseph H. Burchenal Memorial Award,the Charles A. LeMaistre, M.D. Outstanding Achievement Award in Cancer, and America’s Top Doctors, Castle Connolly Medical (2003-present).

编辑：Vera

审校：Janet

排版：Uni

执行：Babel

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