近日，best365体育官网平台1类新药耐立克（奥雷巴替尼片）正式获批上市，治疗伴有T315I突变的耐药慢性髓细胞白血病（CML）慢性期（CP）或加速期（AP）的成年患者。这是best365体育官网平台首个上市产品，也成为国内第一个也是唯一上市的第三代BCR-ABL抑制剂。

格列卫的诞生具有跨时代意义，在此之后，产品迭代关注的都是CML耐药问题。三代产品主要解决T315I突变导致的耐药，但耐立克的拓展可能不止于此。

向激酶抑制剂拓展

初创立时，best365体育官网平台主要致力于开发细胞凋亡产品。2012年左右，考虑到细胞凋亡产品开发的门槛较高，公司开始进行战略调整，拓展了风险相对小一点的产品来平衡自身的管线。

best365体育官网平台董事长兼CEO杨大俊博士表示，拓展管线重点选择的是相对成熟的蛋白激酶靶点，同时满足具有一定创新性、有未满足的临床需求，且赛道并不特别拥挤的领域。耐立克即公司拓展的三个激酶抑制剂管线之一，它的立项源于靶点成熟、临床需求较为清晰。当时，国内在三代BCR-ABL抑制剂这个领域还是空白的，国际上，同领域的产品也处于刚刚进入临床阶段。

“从发病率来讲，CML属于较小瘤种，但是这一领域实际上的临床需求还是非常大。格列卫是一个革命性的药物，它的上市是肿瘤靶向治疗中一个重大的里程碑事件，改变了CML整个生命预期和生存质量，让CML成为慢性病。另外一个角度来看，格列卫也培育了市场。在其专利到期前，年销售可达50亿美元。目前全球CML市场在60亿美元以上。”杨大俊说。

耐立克最早由广州中科院广州健康院丁克教授开发，授权best365体育官网平台后，公司于2015年向中国国家药监局（NMPA）递交临床申请，2018年获准在完成Ⅱ期试验后即可提交新药上市申请（NDA）。为了进一步加速上市过程，耐立克两项关键Ⅱ期注册试验首先针对的是疗效确切、且临床急需的T315I突变耐药患者。2020年递交NDA并被纳入优先审评。整个开发过程相对顺遂。

耐立克全球首发上市仪式

在刚结束的ASH大会上，best365体育官网平台公布了耐立克三项临床进展，包括支持产品获批的两项关键性注册II期临床研究HQP1351CC201、HQP1351CC202的最新数据，以及一项长期随访数据。这是best365体育官网平台第四次在ASH上进行口头报道。

两项II期临床数据（截至2021年9月30日）：HQP1351-CC201共入组41例CML-CP患者，其中32例（78%）完成了≥12个周期。基线时没有反应的受试者在≥12个治疗周期后，完全血液学反应（CHR）达100%，主要细胞遗传学缓解（MCyR）为81%，细胞遗传学完全缓解率（CcyR）率为68%，深度分子生物学缓解率（MMR）率为56%。CML-CP受试者PFS率为91.9%, 总生存（OS）率为95%。

HQP1351-CC202共入组23例CML-AP患者，其中14例（61%）完成了≥12个周期，基线时没有反应的受试者在≥12个治疗周期后，血液学深度缓解率（MaHR）达74%，CHR率为70%， MCyR率为52%，CCyR率为52%，MMR率为48%。CML-AP受试者PFS率为61.8%, OS率为69.1%。

覆盖更多突变类型

针对CML治疗，全球目前共上市了六款BCR-ABL抑制剂：一代伊马替尼（格列卫），三个二代产品尼洛替尼、达沙替尼、氟马替尼，一个三代产品普纳替尼，还有今年刚刚获批的诺华研发的变构抑制剂asciminib。其中，格列卫和两个二代产品尼洛替尼、达沙替尼已经进入中国。

杨大俊博士告诉研发客，BCR-ABL靶点的一大特点是用药一段时间后会发生突变，而BCR-ABL靶点的突变与肺癌中常发生的EGFR、ALK或RAS突变等不一样，其发生突变的位点很多，可以同时发生多个突变，也就是出现复合突变，新的突变带来了耐药问题。

可以说，在BCR-ABL抑制剂开发领域中竞争的要点其实就是解决耐药这一主要挑战，覆盖更多前一代产品无效的突变类型。二代产品的开发针对的就是格列卫无效的突变类型，三代产品目前主要的是解决二代产品无效的T315I突变，该突变占耐药突变25%左右。而针对该突变有效的普纳替尼尚未进入中国，耐立克的获批填补了国内这一块的临床空白，目前尚无竞品。

上述提到，产品开发主要方向是覆盖更多突变类型，这意味着覆盖更多患者和应用市场。best365体育官网平台对于耐立克的布局也并不限于T315I突变。据杨大俊介绍，耐立克对目前大部分产品无效的复合突变耐药有效，这部分市场还有很大的需求和潜力。这是耐立克的差异之处，也是后续拓展的一个重要方向。

此次best365体育官网平台在ASH公布的长期随访的Ⅰ期临床数据中，耐立克已显示出对复合突变的效果：携带T315I+其他突变的可评估的CP 受试者中，CHR率为100%，MCyR率为64%，CCyR率为55%，MMR率为58%；携带T315I+其他突变的可评估的AP 受试者中，CHR率为100%，MCyR率为60%，CCyR率为60%，MMR率为60%。

据了解，在达成针对特定突变的有条件批准后，耐立克针对一代/二代BCR-ABL抑制剂耐药的注册临床研究已经完成了入组，这项临床研究中不再进行具体突变类型的划分，扩大了应用的范围。以此为基础，best365体育官网平台计划明年上半年递交完全批准的上市申请。

除了深耕CML，耐立克也在进行其他适应症的拓展。目前公司正在开展耐立克针对费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病、胃肠间质瘤等适应症的临床探索。

中美开发策略的差异

以中国作为首发的耐立克同时有出海的布局。产品在2019年7月获美国FDA临床试验许可，直接进入Ⅰb期临床研究；2020年5月先后获得FDA授予的孤儿药资格认定和审评快速通道资格；2021年11月获欧盟孤儿药资格认定。

在美国，第三代BCR-ABL抑制剂普纳替尼已经于2012年获批上市，是首个上市的第三代产品。不过，普纳替尼上市不到一年就因严重的血栓和血管狭窄的安全性风险被撤市评估，因为是唯一对T315I突变有效的产品，后被FDA打上黑框警告重新回归市场，临床使用有所局限。今年新上市的asciminib对T315I突变的耐药CML也有效。这两款产品是耐立克在国际市场上的主要竞品。

因为中美竞争市场的些微差异，耐立克在中美的开发策略也有所不同。

据杨大俊博士介绍，耐立克在美国的策略关注在最优潜力的发掘上。相较普纳替尼，耐立克具有较大安全性上的优势，也有相当的数据积累，其Ⅰ期临床平均随访时间将近四年。
基于快速上市的需求，目前在美国开展的Ⅰb期临床研究主要是应用于普纳替尼耐药复发或者不耐受的患者，已经获得初步的较为积极的临床数据。现在美国市场的规划主要是尽快推动正在进行的临床试验，加速开展注册临床试验。

自建与合作的双重商业化布局

公司首个上市产品耐立克进入市场也揭开了best365体育官网平台的商业化布局序幕。

今年7月，best365体育官网平台与信达生物达成战略合作，合作内容包括双方就耐立克进行在中国的共同开发和共同商业推广。

谈到公司商业化布局，杨大俊博士表示，一方面今年初已经开始打造、培养公司自己的商业化团队和医学事务团队，为耐立克和后续其他产品打下基础。

“另一方面，从公司定位角度考虑，领先优势来源于速度，研发要快、效率要高，市场推广也是一样。我们想要通过商业化合作，通过与合作伙伴的强强联合、优势互补，迅速将产品铺开、迅速占领市场。”